O médico a quem chamavam Che foi ferido no primeiro combate, em 5 de dezembro. Sua destacada atuação o converteu no primeiro revolucionário promovido a comandante, em 12 de julho de 1957. Atuou, desde essa época, como chefe de coluna, mas foi um dos dirigentes de maior prestígio do Exército Rebelde (ER). Fundou a Rádio Rebelde em 24 de fevereiro de 1958 e dirigiu a escola de recrutas do ER. Foi um dos chefes da contraofensiva que derrotou o grande Exército da tirania na Sierra Maestra, no verão daquele ano. No final de agosto, Fidel encarregou-o de comandar a Coluna 8, “Ciro Redondo”, com a missão de invadir Las Villas, unificar os rebeldes, dirigir a província e cortar as comunicações da ilha. A Coluna 2, “Antonio Maceo”, deveria fazer uma rota invasora paralela e seguir até Pinar del Rio. Seu chefe era Camilo Cienfuegos Gorriarán, havanês, expedicionário do Granma, tenente e depois capitão na coluna de Che Guevara, de quem tornou-se amigo. Camilo foi chefe nas planícies do Oriente nos meses de março a maio; promovido a comandante, foi um dos heróis dos combates do verão. Camilo e Che Guevara ficaram juntos em Las Villas desde outubro até a campanha final. Che Guevara unificou e organizou os rebeldes e o MR-26 de julho juntou-se ao DR-13 de março, cumpriu suas missões e desencadeou uma ofensiva que tomou os povos da província e culminou na Batalha de Santa Clara. A cidade se rendeu em 1º de janeiro, e com isso caiu a ditadura. Che Guevara e Camilo foram os primeiros chefes rebeldes a entrar em Havana.
Che Guevara foi um dos principais líderes da Revolução Cubana. Dirigente militar, presidente do Banco Nacional, ministro da Indústria, membro da cúpula da direção política, representante de Cuba no exterior, organizador do internacionalismo militante, orador profundo e indivíduo carismático, brilhou em todos os terrenos da atividade revolucionária. Sempre unido a Fidel, impulsionou as posições e ideias mais avançadas dentro do processo. Foi o principal teórico da Revolução; seu pensamento é um dos pontos de referência do marxismo do século XX, e textos como O socialismo e o homem em Cuba evidenciam a existência de uma teoria e de um projeto libertador latino-americano.
Em abril de 1965, Che Guevara renunciou a seus cargos e saiu em uma missão clandestina: dirigir um contingente cubano que estava ajudando os revolucionários do Congo. Combateram, mas não lograram êxito. Os cubanos se retiraram em 21 de novembro. Che Guevara foi para a Tanzânia e ficou esperando sua próxima missão, que seria na Bolívia. Partiu com um grupo de cubanos em novembro de 1966, deixando sua Mensagem aos povos da tricontinental. No Exército de Libertação Nacional militavam bolivianos, cubanos e peruanos, que aspiravam espalhar a Revolução pela região. Iniciaram o combate em março de 1967, em condições cada vez mais adversas. Em 8 de outubro, na Quebrada del Churo, Che Guevara foi ferido e caiu prisioneiro. No dia seguinte, foi assassinado.
Ernesto Che Guevara é uma das personalidades mais transcendentes do século XX.